七年攻关，解析人类“长寿密码”，厦大院士Nature最新发文！

中科院院士、

厦大生命科学学院教授林圣彩团队

和同学院邓贤明教授团队合作

通过“钓鱼竿”式的化学探针

“钓”出了百年神药二甲双胍

发挥其神奇作用的蛋白——PEN2

这一历时七年研究的成果

发表在2022年2月23日出版的

国际顶级学术刊物《自然》杂志上

它发现了二甲双胍延长寿命等神奇功效的潜在原因，和卡路里限制（俗称“七分饱”），走的是同一条路线，同时能为二甲双胍替代药品的筛选提供潜在的靶点，从而在治疗糖尿病和其他代谢性疾病方面产生更好的疗效。 

什么是二甲双胍?

二甲双胍是治疗二型糖尿病最常用药物，它的发现来源于欧洲人一个偶然发现：有种百合会让人头晕，究其原因是过度降低了血糖，科学家后来从中提取双胍类物质，并对其修饰，最终用于糖尿病治疗。

近年来，人们发现二甲双胍有各种神奇作用，除了降低血糖，它还有潜在的抵抗糖尿病所引起的多种癌症的效果等；对于健康人群，二甲双胍也很可能有抵抗衰老、延长寿命的作用。因此，国外探索二甲双胍对人类寿命影响的长期临床实验已展开，目的是要找到这一“健康密码”的最终证据，造福子孙后代。

但是，一直以来，二甲双胍的分子靶点没有弄清——科学家不知道它的这些神奇效果是从何而来，由哪些分子所介导，当然也就没法“举一反三”，借助这些原理，设计相应策略来更好地行使这些功能。换句话说，人类还没有真正理解二甲双胍这一健康密码的本质。

这里还有一个背景，二甲双胍的作用是有局限性的，例如，它只能作用于肝脏、肠道等少数几个组织，对脂肪组织则束手无策。因此，如果能设计出专一性靶向脂肪组织里的二甲双胍靶点的药物，一定能为日益严重的营养过剩等各种代谢性疾病的治疗带来福祉。

此次林圣彩院士团队研究成果，被认为在这方面研究有突破。

用“钓鱼”方法

破译“健康密码”

林圣彩院士团队

正是在二甲双胍的分子靶点研究方面

取得了突破

这支团队长期致力于代谢稳态和代谢疾病发生机制的研究，2014年起，他们对二甲双胍产生了兴趣。此次，林圣彩团队首先通过和厦大邓贤明团队合作，后者突破了多个化学合成上的难题，合成了二甲双胍的化学探针。

林圣彩团队昨天解释说

这个探针的工作原理就像钓鱼一样，前端的“鱼钩”是二甲双胍这个分子，后端的“钓竿”则是一个名为生物素的标签:当前端的二甲双胍分子碰到了它所结合的蛋白（即靶点）后，科学家就可以通过后端的标签，把二甲双胍连同它的靶点一起“钓”上来，再通过质谱等手段分析，就能知道二甲双胍结合的靶点是什么。

这一成果可谓“七年磨一剑”——本文第一作者厦大2014级博士马腾，共同第一作者田潇和张保锭，都为此付出多年的努力——他们要从2000多个潜在靶点中找到一个真正的靶点，目前并没有任何手段加以避免“假阳性”靶点，唯一的方法只能是不厌其烦地逐一筛选。

通过这种方法

科学家从细胞中“钓”出了

2000多种可能和二甲双胍结合的蛋白

并通过一系列的筛选、验证

最终找到了一个名为PEN2的蛋白

能够介导二甲双胍对AMPK的激活——

早前的研究显示

二甲双胍的诸多药效

正是通过激活AMPK蛋白质激酶

才得以实现

勾画二甲双胍

行使神奇功能路线图

当科学家敲除PEN2后，发现此时的二甲双胍不能激活AMPK，对降低脂肪肝、缓解高血糖、延长寿命等诸多效果也就不存在。这些后续实验进一步表明，PEN2就是二甲双胍启动溶酶体途径激活AMPK的前提。

林圣彩团队表示

这些结果充分说明

二甲双胍确实通过PEN2激活AMPK

也就是说

PEN2就是二甲双胍的靶点

此间评论认为，林圣彩团队的这一发现加深了人们对二甲双胍这一“健康密码”的理解——首次从分子角度勾画出了二甲双胍行使功能的路线图，从而揭示二甲双胍能导致长寿的原因，可能和“七分饱”长寿、养生策略类似。

同时，这项研究还为二甲双胍替代药品的筛选提供了潜在的靶点——目前二甲双胍只能作用于肝脏、肠道等少数几个组织，在林圣彩团队破解二甲双胍发挥神奇作用的靶点后，人们希望这一研究今后能为二甲双胍替代药品的筛选提供潜在靶点，使之作用于更多组织，从而在治疗糖尿病和其他代谢性疾病方面产生更好的疗效。